**I型干扰素（IFN-I）在肿瘤免疫中的矛盾角色**——急性高剂量显示出抗肿瘤效果，而慢性低剂量则促进癌症发展。因此，这种"双刃剑"效应背后的核心机制仍未明晰，特别是对干扰素刺激基因（ISG）功能的理解不足。《Cell Reports》于2025年7月2日发表的研究论文证实，寡聚腺苷酸合成酶样（OASL）是介导IFN-I促肿瘤作用的关键ISG。I型干扰素在慢性炎症性疾病中是肿瘤与免疫系统相互作用的核心调节因子，而这种炎症状态被认为是肿瘤易感条件。

IFN-I作为分泌蛋白，通过与特异性受体IFNAR1/2结合，诱导干扰素刺激基因的上调。尽管IFN-I抗肿瘤的效应已被广泛认可，但其临床应用由于副作用和疗效不足而受到限制。IFN-I的效果依赖于刺激的强度与持续时间：强烈的急性暴露可驱动生长阻滞与凋亡，而慢性低浓度暴露则赋予肿瘤生存的优势。研究表明，细胞持续暴露于低水平IFN-I会导致特定ISG的稳定表达，这些基因能够促成肿瘤表型的发生，如促进上皮-间质转化、增强转移能力、保护癌细胞不受凋亡、诱导免疫逃逸、引发治疗抵抗及赋予肿瘤干细胞特性。

近期研究发现，部分鼻咽癌（NPC）恶性细胞具有上皮-免疫细胞的双重特征，且其核心免疫标志由特定ISG主导。值得注意的是，约25%的癌症与慢性炎症相关，但介导IFN-IFNAR1促肿瘤功能的关键因子尚未明确。研究指出，IFN-I-IFNAR1轴通过抑制胆固醇和脂肪酸（FA）的合成、提升脂质摄取、促进FA氧化及氧化磷酸化来重编程细胞脂质代谢。尽管多种FA合成酶在肿瘤中转录上调，但通过IFN-I-IFNAR1介导的脂质代谢重编程在肿瘤发生中的作用仍不明确。

人类寡腺苷酸合成酶（OASs）家族以合成2′-5′寡腺苷酸为特征。OAS样蛋白（OASL）作为OAS家族成员，保留OASL结构域但缺失酶活性，普遍研究关注其依赖RIG-I或cGAS的抗病毒功能。OASL通过相分离液滴的支架作用于RIPK3-ZBP1复合体，促进坏死性凋亡介导的抗病毒免疫，并能维持内皮一氧化氮合酶mRNA的稳定性。此外，OASL还可作为自身免疫病及慢性感染的生物标志物，但在肿瘤发生中的生物学功能仍待探讨。本研究首次揭示OASL作为介导IFN-I促肿瘤效应的关键ISG。OASL通过与核糖体直接结合形成ISG相关的核糖体复合物，从而全局增强mRNA翻译效率，并优先选择与脂代谢相关的mRNA进行翻译，进而驱动FA代谢的重编程。FA的异常积累促使OASL依赖的肿瘤进展，而FA合成抑制剂如Orlistat有望成为新型治疗策略。这一发现揭示了OASL通过翻译调控脂质代谢以促进肿瘤进展的新机制。

**核心发现**：

1. OASL作为促癌因子的临床证据：RNA-seq筛选显示OASL是鼻咽癌中最显著上调的ISG，且其表达在多种实体瘤中普遍升高。临床生存分析证实高表达OASL与患者总生存期显著缩短相关，且OASL为独立风险因子。

2. OASL-RPS3A互作调控翻译起始：免疫共沉淀联合质谱已识别OASL与核糖体蛋白RPS3A的直接结合，从而促进eIF3B-eIF4E复合物组装，导致多聚体比例显著增加，进而提高翻译效率。

3. 脂代谢重编程的分子基础：RNC-seq分析揭示OASL特异性提升脂代谢mRNA翻译效率。代谢表型验证显示长链酰基肉碱累积显著增加，基础氧消耗和最大呼吸能力均有所提高，ACSL5沉默完全逆转了这一表型。

4. IFN-I-OASL轴的治疗脆弱性：IFNAR1敲低抑制OASL表达及脂代谢重编程，OASL的回补能拯救这一效应。关键是OASL高表达的肿瘤对脂肪酸合成抑制剂的敏感性显著增强，揭示了靶向代谢通路的精准治疗潜力。

**学术贡献与临床意义**：

本研究首次阐明慢性IFN-I信号通过OASL-RPS3A轴介导促癌作用的完整机制，解决了长期存在的干扰素功能悖论。我们的创新体现在揭示ISG通过与核糖体的物理结合特异性调控代谢相关mRNA翻译的新模式，确立ACSL5为关键效应分子。在转化医学层面，OASL可作为炎症相关癌症的预后生物标志物，针对OASL-RPS3A互作界面、ACSL5酶活性或脂肪酸合成通路的靶向干预为精准治疗提供新策略。

**未解决问题与未来方向**：

OASL选择性作用于脂代谢mRNA的结构基础尚未明确，未来需要探究其是否依赖于特定的RNA结构或RNA结合蛋白的协同作用。此外，OASL在肿瘤微环境中对免疫细胞代谢重编程的影响也亟待研究。识别人体内源性OASL活性调控因子将为靶向治疗提供新的思路。最终，本研究为炎症相关肿瘤的进展机制建立了"翻译-代谢"调控的新范式，奠定了靶向干预的理论基础。

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